Зенон: инструкция по применению
Описание
Таблетки Зенон, 10 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые , покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Таблетки Зенон, 20 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета.
Таблетки Зенон, 40 мг + 10 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Состав Зенона
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| действующие вещества: | |
| розувастатин | 10/20/40 мг |
| в виде розувастатина кальция — 10,40/20,80/41,60 мг | |
| эзетимиб | 10/10/10 мг |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: лактозы моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая (тип 102); натрия лаурилсульфат; повидон К25; кроскармеллоза натрия; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат | |
| оболочка пленочная (таблетки 10 + 10 мг): гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е171); тальк | |
| оболочка пленочная (таблетки 20 + 10 мг): гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е171); тальк; краситель железа оксид желтый (Е172) | |
| оболочка пленочная (таблетки 40 + 10 мг): гипромеллоза 2910/5; макрогол 6000; титана диоксид (Е171); тальк; краситель железа оксид красный (Е172) |
Фармакологические свойства
Механизм действия:
Фармакодинамика
Препарат Зенон® является гиполипидемическим препаратом, который селективно снижает абсорбцию холестерина (Хс) и некоторых растительных стеролов в кишечнике, а также подавляет эндогенный синтез Хс.
Розувастатин + эзетимиб. Хс поступает в плазму крови в результате всасывания в кишечнике и эндогенного синтеза. Препарат Зенон® содержит эзетимиб и розувастатин, два гиполипидемических компонента, дополняющих друг друга по механизму действия.
Комбинация розувастатин + эзетимиб снижает повышенную концентрацию общего холестерина (ОХс) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП), аполипопротеина В (апо В), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (Хс-неЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХс и концентрацией Хс-ЛПНП) и повышает концентрацию в плазме крови холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) путем двойного ингибирования, как абсорбции, так и синтеза Хс.
Розувастатин. Розувастатин является гиполипидемическим средством из группы статинов. Селективный конкурентный ингибитор 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА)-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник Хс. Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая общую концентрацию ЛПНП и ЛПОНП. Снижает концентрации Хс-ЛПНП, Хс-неЛПВП, Хс-ЛПОНП, ОХс, ТГ, ТГ-ЛПОНП, апо В, снижает соотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, ОХс/Хс-ЛПВП, Хс-неЛПВП/Хс-ЛПВП, апо В/апo AI, повышает концентрации Хс-ЛПВП и апo AI. Терапевтический эффект появляется в течение 1 недели после начала терапии, через 2 недели достигает 90% от максимального, к 4-й неделе достигает максимума и после этого остается постоянным.
Таблица 1
Дозозависимый эффект у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа и IIb по классификации Фредриксона) (среднее скорректированное процентное изменение по сравнению с исходным значением)
| Доза | N | Хс-ЛПНП | ОХс | Хс-ЛПВП | ТГ | Хс-неЛПВП | Апо В | Апo Al |
| Плацебо | 13 | −7 | −5 | 3 | −3 | −7 | −3 | 0 |
| 5 | 17 | −42 | −33 | 13 | −35 | −44 | −38 | 4 |
| 10 | 17 | −52 | −36 | 14 | −10 | −48 | −42 | 4 |
| 20 | 17 | −55 | −40 | 8 | −23 | −51 | −46 | 5 |
| 40 | 18 | −63 | −46 | 10 | −28 | −60 | −54 | 0 |
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией или без нее) независимо от расовой принадлежности, пола, возраста, в т.ч. у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIа и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация Хс-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг концентрация Хс-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.
У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20–80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) отмечается снижение концентрации Хс-ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается концентрация Хс-ЛПНП менее 3 ммоль/л.
При форсированной титрации в открытом исследовании у 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 и 40 мг, среднее снижение концентрации Хс-ЛПНП составляет 22%.
Эзетимиб. Эзетимиб ингибирует всасывание Хс в кишечнике и эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), ответственный за всасывание в кишечнике Хс и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке клеток тонкого кишечника и препятствует всасыванию Хс, приводя к снижению поступления Хс из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы Хс в печени и усиливается всасывание Хс из крови, в то время как статины ингибируют синтез Хс в печени. Эти различные механизмы дополняют друг друга, приводя к снижению концентрации Хс в плазме крови.
В 2-недельном клиническом исследовании с участием 18 пациентов с гиперхолестеринемией показано, что эзетимиб снижал абсорбцию Хс в тонком кишечнике на 54% по сравнению с плацебо. Селективность эзетимиба касательно ингибирования абсорбции Хс определялась в серии доклинических исследований. Эзетимиб продемонстрировал способность ингибировать абсорбцию 14С-Хс и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола и жирорастворимых витаминов А и D.
Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХс и Хс-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации Хс-ЛПВП. Применение эзетимиба в комбинации со статинами эффективно для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и острым коронарным синдромом в анамнезе. В контролируемых клинических исследованиях эзетимиб (в монотерапии или в сочетании со статином) значимо снижал концентрацию ОХс, Хс-ЛПНП, апо В и ТГ и повышал концентрацию Хс-ЛПВП у пациентов с гиперхолестеринемией. Кроме того, эзетимиб не оказывал воздействия на плазменные концентрации жирорастворимых витаминов A, D и Е, на протромбиновое время и, в отличие от других типов гиполипидемических средств, не нарушал выработку стероидных гормонов в коре надпочечников.
Клиническая эффективность
Розувастатин + эзетимиб. Недостаточная эффективность монотерапии статинами (в т.ч. терапия розувастатином) и польза при добавлении к терапии эзетимиба основана на клиническом исследовании, в котором повышалась гиполипидемическая эффективность розувастатина у 1385 пациентов группы высокого риска.
В многоцентровом, проспективном, обсервационном, неинтервенционном открытом исследовании 1077 из 1385 пациентов относились к категории очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В ходе 3-месячного периода лечения во всей популяции пациентов в целом концентрация ОХс снизилась на 25,2%, концентрация Хс-ЛПНП — на 35%, концентрация ТГ — на 21%, а концентрация Хс-ЛПВП повысилась на 5,1%. На момент окончания исследования целевого показателя Хс-ЛПНП (100 мг/дл) достигли 58% пациентов, целевого показателя Хс-ЛПВП (40 мг/дл — для мужчин, 50 мг/дл — для женщин) — 67% пациентов, а целевого показателя ТГ (150 мг/дл) — 48% пациентов.
Краткосрочное лечение/Клиническая эффективность и безопасность
Применение комбинации розувастатина с эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки обеспечивало более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП и давало возможность большему количеству пациентов достигать целевых показателей Хс-ЛПНП. Согласно результатам клинических исследований, эзетимиб в сочетании с розувастатином в дозировке 5 или 10 мг в сутки снижал концентрацию Хс-ЛПНП в плазме крови на 21%. В то время как увеличение суточной дозы розувастатина до 10 или 20 мг снижало концентрацию Хс-ЛПНП на 5,7%. Применение розувастатина в дозировке 5 мг в сутки в сочетании с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП более выраженно, чем прием 10 мг розувастатина, а применение розувастатина в дозировке 10 мг в сутки в комбинации с эзетимибом приводило к снижению концентрации Хс-ЛПНП в большей степени, чем монотерапия розувастатином в дозировке 20 мг в сутки.
В сравнении с повышением дозы розувастатина, добавление эзетимиба приводило к статистически значимому увеличению частоты достижения концентраций Хс-ЛПНП <70 или <100 мг/дл, и <70 мг/дл у всех пациентов; вызывало статистически значимое большее снижение концентрации ОХс, Хс-неЛПВП и апо В и приводило к аналогичным эффектам в отношении других показателей липидного обмена. В сравнении с удвоением дозы розувастатина, эзетимиб в дозировке 10 мг в сутки совместно с розувастатином в суточной дозе 5 или 10 мг обеспечивал более выраженное улучшение показателей липидного обмена.
Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное активно-контролируемое исследование (LPS15021) было проведено с участием 452 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и высоким или очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, которые не контролируются должным образом приемом стабильной суточной дозы розувастатина 10 или 20 мг или эквипотентного (обладающего одинаковой эффективностью) статина, без какой-либо другой липидмодифицирующей терапии.
В течение 6-недельной фазы лечения двойного слепого режима:
— 208 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для приема розувастатина (Р) в дозе 10 мг и эзетимиба (Э) в дозе 10 мг в виде фиксированной комбинации доз (ФКД) (Р10/Э10, n=104) или розувастатина в дозе 20 мг (Р20, n=104);
— 244 пациента с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний были рандомизированы для получения розувастатина в дозе 20 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р20/Э10, n=82) или розувастатина в дозе 40 мг и эзетимиба в дозе 10 мг в виде ФКД (Р40/Э10, n=79), или розувастатина в дозе 40 мг (Р40, n=83).
Первичной конечной точкой было процентное изменение рассчитанного уровня Хс-ЛПНП от исходного уровня до 6-й недели в модифицированной ITT-популяции.
В группе пациентов с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний среднее изменение Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели составило: −34,28% — для группы Р40/Э10, −26,90% — для группы Р20/E10 и −14,62% — для группы Р40. Было продемонстрировано преимущество ФКД (Р40/Э10 или Р20/Э10) по сравнению с Р40 при разнице средних значений наименьших квадратов −19,66% (p <0,001) и −12,28% (p=0,015) соответственно.
В группе пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний большее снижение уровня Хс-ЛПНП по сравнению с исходным уровнем до 6-й недели также наблюдалось для ФКД: средние изменения Хс-ЛПНП (наименьших квадратов) составили −27,02% — для группы Р10/Э10 и −21,82% — для группы Р20. Клинически значимое снижение Хс-ЛПНП в группе Р10/Э10 наблюдалось, даже несмотря на то, что не могло быть продемонстрировано статистическое преимущество Р10/E10 по сравнению с Р20 (средняя разница наименьших квадратов −5,20%; p=0,306).
После исключения данных одного выбывшего участника в группе Р10/Э10 разница в процентном изменении Хс-ЛПНП между группами лечения была статистически значимой в группе очень высокого риска (разница средних значений наименьших квадратов: Р10/Э10 по сравнению с Р20: −8,84%; р=0,026).
Общие результаты безопасности, полученные у пациентов со всеми тремя дозами препарата Зенон®, соответствовали известному профилю безопасности розувастатина и эзетимиба.
Долгосрочные эффекты
Одновременное ингибирование абсорбции и синтеза Хс обеспечивает стабильное и выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП. Пациенты с ИБС, у которых концентрация Хс-ЛПНП составляла ≥70 мг/дл после лечения аторвастатином в дозировке 10 мг в сутки или розувастатином в дозировке 2,5 мг в сутки, были распределены в две группы, одна из которых получала лечение эзетимибом в дозировке 10 мг в сутки + статин (n=78), другая — двойной дозой статинов (n=72) на протяжении 52 недель. Более выраженное снижение концентрации Хс-ЛПНП наблюдалось и сохранялось вплоть до 52 недель в группе, получавшей лечение эзетимибом + статин, в то время как концентрация Хс-ЛПНП повторно повышалась через 12 недель в группе, получавшей лечение двойной дозой статина.
Пациенты детского возраста. Применение Зенона у детей и подростков в возрасте младше 18 лет противопоказано ввиду отсутствия данных о безопасности и эффективности (см. «Противопоказания»).
Фармакокинетика
Средние значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальные плазменные концентрации (Cmax) для розувастатина и эзетимиба не отличались у групп пациентов в монотерапии препаратом и при одновременном применении розувастатина 10 мг и эзетимиба 10 мг.
Всасывание. Cmax розувастатина достигается приблизительно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет приблизительно 20%. После приема внутрь эзетимиб быстро абсорбируется и интенсивно конъюгирует с образованием фармакологически активного фенольного глюкуронида (эзетимиб-глюкуронид). Cmax достигается в течение 1–2 ч для эзетимиба-глюкуронида и через 4–12 ч для эзетимиба. Абсолютную биодоступность эзетимиба нельзя определить, поскольку вещество практически нерастворимо в воде. Прием пищи (с высоким содержанием жиров или без такового) не оказывал влияния на биодоступность эзетимиба при применении его в виде таблеток. Эзетимиб можно принимать с пищей или натощак.
Распределение. Розувастатин интенсивно захватывается клетками печени, которая является основным местом синтеза Хc и клиренса Хc-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7 и 88–92% соответственно.
Метаболизм. Розувастатин биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), т.к. является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-дисметилрозувастатин приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, действие лактоновых метаболитов клинически незначимо. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью.
Эзетимиб минимально подвергается окисл