Кардиолип: инструкция по применению

Описание

Розувастатин (в виде соли кальция) представляет собой белый аморфный порошок, плохорастворимый в воде и метаноле и малорастворимый в этаноле, молекулярная масса 1001,14.

Фармакология

Механизм действия

Розувастатин является синтетическим энантиомерно чистым липидоснижающим средством, представляет собой селективный, сильный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, который катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат,что является ранним и ограничивающим скорость этапом в биосинтезе Хс.

Исследования показали, что розувастатин снижает уровень Хс и липопротеинов в плазме за счет ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза Хс в печени, увеличивая количество печеночных ЛПНП-рецепторов на поверхности клетки, усиливающих поглощение и катаболизм ЛПНП. Кроме того, розувастатин подавляет синтез ЛПОНП в печени, снижая таким образом общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамика

Эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования показали, что высокий уровень Хс-ЛПНП, низкий уровень Хс-ЛПВП и высокий уровень триглицеридов (ТГ) в плазме крови способствуют развитию атеросклероза у человека и являются факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования также показали, что соотношение общего Хс и Хс-ЛПНП является лучшим предиктором развития ИБС. В противоположность этому, повышенный уровень Хс-ЛПВП ассоциируется со снижением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная терапия, направленная на снижение уровня Хс-ЛПНП или ТГ при одновременном повышении уровня Хс-ЛПВП, продемонстрировала снижение показателей сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости.

Розувастатин снижает повышенный уровень общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ и повышает уровень Хс-ЛПВП у пациентов с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанными дислипидемиями. У этих пациентов розувастатин также снижает уровень апо B, Хс-не-ЛПВП, Хс-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП, сотношения Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП, апo B/апo A1 и увеличивает уровень апo A1.

Терапевтический ответ наступает в течение 1 нед после начала терапии, и 90% уровня максимального ответа обычно достигается через 2 нед. Максимальный ответ обычно достигает через 4 нед и сохраняется до 1 года.

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения розувастатин быстро всасывается, T_max в плазме крови составляет 3–5 ч.

C_max и AUC розувастина увеличиваются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность розувастатина составляет примерно 20%, и при повторном дозировании не происходит накопления. Розувастатин можно принимать с пищей или независимо от нее. Прием утром или вечером не влиял на скорость и степень абсорбции, а также на способность розувастатина снижать уровень Хс-ЛПНП.

Распределение

Для розувастатина характерна высокая степень экстракции в печени, являющейся основным местом синтеза Хс и выведения Хс-ЛПНП. Средний V_ss розувастатина составляет примерно 134 л. Розувастатин примерно на 90% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Это связывание обратимо и не зависит от концентрации розувастатина в плазме крови.

Метаболизм

Розувастатин не подвергается экстенсивному метаболизму, примерно 10% радиоактивно меченной дозы определялось как метаболит. Основным метаболитом розувастатина является N-десметилрозувастатин, который образуется главным образом с участием CY2C9, исследования in vitro показали, что его активность составляет примерно половину ингибирующей активности розувастатина по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе. Исходное соединение отвечает за более чем 87% циркулирующей ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе.

Выведение

После перорального приема розувастатин и его метаболиты в основном выводятся с фекалиями (90%), остальное — с мочой. В кале обнаруживаются абсорбированное вещество, его билиарные метаболиты и неабсорбированное вещество. T_1/2 розувастатина составляет примерно 19 ч и не увеличивается с повышением дозы.

Особые группы пациентов и условия

Дети (10–17 лет). Не было выявлено клинически значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была аналогична таковой у взрослых добровольцев. После однократного применения розувастатина в дозе 10 мг значение C_max в двух исследованиях с участием здоровых взрослых добровольцев составляло 5,8 (n=12) и 3,8 (n=18) нг/мл по сравнению с 6,3 нг/мл (n=6) у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Значение AUC_0–t у здоровых взрослых добровольцев составило 45,9 (n=12) и 31,6 (n=18) нг·ч/мл по сравнению с 52,2 нг·ч/мл у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике розувастатина у пациентов европеоидной расы и представителей испаноязычной, и афроамериканской или афрокарибской этнических групп. Однако фармакокинетические исследования розувастатина, в т.ч. одно проведенное в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции (AUC и C_max) у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной контрольной группой (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с белками-переносчиками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск увеличения экспозиции розувастатина. Носители полиморфизма SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA ассоциируются с увеличением экспозиции розувастатина (AUC) примерно в 1,7 и 2,4 раза соответственно выше по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC.

Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия III типа по Фредриксону). В рандомизированном многоцентровом двойном слепом перекрестном исследовании 32 пациента (27 с ε2/ε2 генотипом и 4 с мутацией апо E (Arg145Cys) с дисбеталипопротеинемией получали розувастатин в дозе 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 нед. Розувастатин в дозе 10 и 20 мг снижал Хс-не-ЛПВП (первичная конечная точка) на 48 (95% ДИ: 45,6, 56,7) и 56% (95% ДИ:48,5, 61,4) соответственно. Кроме того, также соответственно снижались уровни общего Хс (43 и 48%), ТГ (40 и 43%), Хс-ЛПОНП + Хс липопротеинов промежуточной плотности (47 и 56%), Хс-ЛПНП (54 и 57%), Хс ремнантных липопротеинов (56 и 65%), апo E (43 и 43%) и повышался уровень Хс-ЛПВП (10 и 11%). Влияние розувастатина на заболеваемость и смертность в этой популяции пациентов не изучалось.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

В 104-недельном исследовании канцерогенности у крыс при уровнях доз 2, 20, 60 или 80 мг/кг/сут заболеваемость полипами матки статистически значимо увеличивалась у самок только крыс при дозе 80 мг/кг/сут. При этой дозе значение AUC_0–24 в плазме крови примерно в 8 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенная частота развития полипов наблюдалась при дозах 2, 20 и 60 мг/кг/сут и статистически не отличалась от таковой в контрольной группе, не подвергавшейся воздействию розувастатина. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 5 раз выше (с поправкой на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Полипы матки, возникающие у пожилых самок крыс, считаются доброкачественными опухолями и обозначаются как неопухолевые у людей.

В 107-недельном исследовании канцерогенности у мышей, получавших 10, 60, 200 или 400 мг/кг/сут, доза 400 мг/кг/сут плохо переносилась, что привело к преждевременному прекращению введения этой дозы. Повышенная частота развития гепатоцеллюлярной карциномы наблюдалась при дозе 200 мг/кг/сут, и увеличение случаев развития гепатоцеллюлярных аденом — при дозах 60 и 200 мг/кг/сут. При дозе 200 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 37 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя экспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Повышенной частоты развития гепатоцеллюлярных опухолей не наблюдалось при дозе 10 мг/кг/сут. При дозе 60 мг/кг/сут значение AUC_0–24 в плазме крови было примерно в 4,9 раз выше (после поправки на межвидовые различия в связывании с белками), чем средняя эспозиция у человека после дозы 40 мг в состоянии равновесия. Известно, что гепатоцеллюлярные эффекты возникают у грызунов, получавших статины, при отсутствии аналогичных случаев у людей.

In vitro розувастатин не проявлял мутагенности или кластогенности с метаболической активацией или без нее в тесте Эймса с Salmonella typhimurium и Escherichia coli, в клетках мышиных лимфом и при анализе хромосомных аберраций в клетках легких китайского хомячка. Розувастатин показал отрицательный результат в микроядерном тесте на мышах in vivo.

Репродуктивная токсичность и влияние розувастатина на фертильность оценивались на крысах и кроликах. В целом розувастатин не проявлял токсичности в отношении репродуктивной системы или развития плода.

Клинические исследования

Гиперхолестеринемия

Взрослые. Показано, что снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и апо В способствует снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

Розувастатин значительно улучшает липидный профиль у пациентов с различными дислипидемическими состояниями. Он очень эффективен в снижении уровня общего Хс и Хс-ЛПНП, ТГ и апo B и повышении уровня Хс-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (с гипертриглицеридемией и без нее), семейной и несемейной гиперхолестеринемией, смешанной гиперлипидемией и у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом. Розувастатин также снижает соотношение Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий Хс/Хс-ЛПВП, Хс-не-ЛПВП/Хс-ЛПВП и апo B/апo A1.

В иследовании зависимости доза-эффект у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией наблюдалось следующее снижение уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, ТГ, соотношения общего Хс и Хс-ЛПВП и увеличение уровня Хс-ЛПВП (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость доза-эффект у пациентов с легкой и средней степенью гиперхолестеринемии (среднее процентное изменение от исходного уровня)

Доза розувастатина, мг/сут	N	Общий Хс	Хс-ЛПНП	ТГ	Хс-ЛПВП	Общий Хс/Хс-ЛПВП	Апо В
Плацебо	13	−5	−7	−3	3	−8	−3
5	17	−33	−45	−35	13	−41	−38
10	17	−36	−52	−10	14	−43	−42
20	17	−40	−55	−23	8	−44	−46
40	18	−46	−63	−28	10	−51	−54

Исследования диапазона доз. В клинических исследованиях розувастатин (от 5 до 40 мг/сут) корректировал липидные нарушения при различных формах гиперлипидемических и дислипидемических состояний.

В одном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании диапазона доз у пациентов с легкой и умеренной гиперхолестеринемией (типы IIa и IIb по Фредриксону) розувастатин (в однократной суточной дозе в течение 6 нед) значительно снижал уровень общего Хс (33–46%), Хс-ЛПНП (45–63%), соотношение общего Хс и Хс-ЛПВП (41–51%), апo B (38–54%), ТГ (10–35%) и повышал уровень Хс-ЛПВП (8–14%) во всем диапазоне доз. Примерно 60% снижения уровня Хс-ЛПНП за 6 нед было достигнуто в течение первой недели и 90% снижения — в течение первых двух недель после начала терапии.

Дети (10–17 лет). В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 пациентов мужского и 79 женского пола) с последующей 40-недельной (n=173, 96 пациентов мужского и 77 женского пола) открытой фазой титрования до целевого значения пациенты 10–17 лет ( II–V стадии по Таннеру, пациенты женского пола не менее 1 года после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо ежедневно в течение 12 нед, а затем все получали розувастатин ежедневно в течение 40 нед. При включении в исследование примерно 30% пациентов были 10–13 лет и примерно 17, 18, 40 и 25% имели стадии II, III, IV и V по Таннеру соответственно.

Большинство педиатрических пациентов, которые соответствовали критериям включения в исследование, имели исходный уровень Хс-ЛПНП ≥4,9 ммоль/л или Хс-ЛПНП >4,1 ммоль/л и положительный семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний.

Розувастатин значительно снизил уровни Хс-ЛПНП, общего Хс и апo B в течение 12 нед двойной слепой фазы. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Липидмодифицирующие эффекты розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (среднеквадратичное процентное изменение от исходного уровня до 12 нед)

Доза розувастатина, мг/сут	N	Хс-ЛПНП1	Хс-ЛПВП	Общий Хс1	ТГ	Хс-не-ЛПВП1	Апо В1	Апо А1
Плацебо	46	−0,7	6,9	0	5,1	−0,9	−1,7	2,8
5	42	−38,3	4,2	−29,9	0,3	−36,1	−31,7	1,8
10	44	−44,6	11,2	−34,2	−13,6	−43	−38,1	5,4
20	44	−50	8,9	−38,7	−8,1	−47,5	−40,7	4

¹ p<0,001 по сравнению с плацебо для всех доз розувастатина.

К концу 12-недельной двойной слепой фазы 12, 41 и 41% пациентов, получавших розувастатин в дозе 5, 10 и 20 мг соответственно, достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

К концу 40-недельной открытой фазы с титрованием до целевого значения при дозировании до максимум 20 мг/сут 70 из 173 пациентов (40,5%) достигли уровня Хс-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л (110 мг/дл).

Долговременная эффективность терапии розувастатином у педиатрических пациентов не изучалась.

В течение 12-недельной двойной слепой фазы у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (2 получали 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. Миопатия была зарегистрирована у 2 пациентов, получавших розувастатин (один в дозе 10 мг и один в дозе 20 мг). Во время 40-недельной открытой фазы титрования до целевого значения на этом этапе исследования 122 из 173 пациентов были титрованы до дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным кровнем КФК либо продолжали лечение, либо возобновили его после перерыва.

О миалгии сообщалось у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 получал 5 мг, 2 — 10 мг и 2 — 20 мг), по сравнению с 0 из 46 в группе плацебо в 12-недельной плацебо-контролируемой фазе. За 40 нед открытой фазы титрования до целевого значения миалгия наблюдалась у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост или половое созревание не обнаружено, хотя функция эндокринной системы, например гормональные нарушения, не оценивалась (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

В исследовании JUPITER участвовало 89846 пациентов без предшествующего сердечно-сосудистого заболевания, из которых 17802 пациента (19,8%) были рандомизированы двойным слепым методом в группы для получения розувастатина в дозе 20 мг 1 раз в сутки (n=8901) или плацебо (n=8901). Пациенты наблюдались в среднем 1,9 года. Основными при