Мертенил: инструкция по применению

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 5 мг: Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись СЗЗ.

Мертенил 10 мг: Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись C34.

Мертенил 20 мг: Круглые таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись C35.

Мертенил 40 мг: Овальные таблетки двояковыпуклой формы, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На одной стороне таблетки выгравирована надпись C36.

Состав на 1 таблетку Мертенила

Действующее вещество: розувастатин кальция 5,2/10,4/20,8/41,6 мг эквивалентно розувастатину 5/10/20/40 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12 21,55/ 43,1/86,2/172,4 мг, лактозы моногидрат 43,5/87,0/174,0/348,0 мг, магния гидроксид 3,75/ 7,5/15,0/30,0 мг, кросповидон (Тип А) 0,25/0,5/ 1,0/2,0 мг, магния стеарат 0,75/1,5/3,0/6,0 мг

Состав пленочной оболочки:

Опадрай И белый 3,0/5,0/10,0/20,0 мг (тальк 0,444/0,740/1,480/2,960 мг, макрогол-3350 0,606/1,010/2,020/4,040 мг, титана диоксид E171 0,75/1,250/2,500/5,0 мг, ПОЛИВИНИЛОВЫЙ спирт 1,2/2,0/4,0/8,0 мг).

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Розувастатин представляет собой селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А в мевалонат, который является предшественником холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНИ на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП.

Он также тормозит синтез холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в клетках печени, тем самым снижая общее содержание ДПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина — ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (XC-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП (содержание общего холестерина за вычетом содержания холестерина ЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП) и увеличивает уровень аполипопротеина A-I (AпоA-I). Розувастатин снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП; XC-неЛПВП/XC-ЛПВПи АпоВ/АпоА-1.

Терапевтический эффект может быть достигнут в течение одной недели после начала лечения, через 2 недели достигается 90% от максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 недели и поддерживается при дальнейшем приеме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен при лечении взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без симптомов гипертриглицеридемии, вне зависимости от их расовой принадлежности, пола или возраста, а также при лечении особой категории пациентов, пациентов с сахарным диабетом или наследственной формой семейной гиперхолестеринемии. Розувастатин эффективен для лечения пациентов с гиперхолестеринемией типа IIа и IIb по Фредериксону (средний исходный уровень ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л). У 80% пациентов, получавших 10 мг розувастатина, были достигнуты целевые значения уровня ХС-ЛПНИ, установленные Европейским обществом по исследованию атеросклероза (менее 3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме форсированного титрования доз, все принимаемые дозы оказали существенное влияние на изменение параметров, характеризующих содержание липидов, и на достижение цели терапии. В результате титрования доз до 40 мг в сутки (12 недель терапии) содержание ХС-ЛПНИ снизилось на 53%. У 33% пациентов были достигнуты значения ХС-ЛПНП (ниже 3 ммоль/л), соответствующие целевым нормам руководства Европейского общества по исследованию атеросклероза.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах 20 и 40 мг, среднее снижение содержания ХС-ЛПНП составило 22%. У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение 6-ти недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания ТГ и с никотиновой кислотой (более 1 г в сутки) в отношении содержания ХС-ЛПВП. Исследования по влиянию розувастатина на снижение количества осложнений, вызываемых липидными нарушениями, такими как ишемическая болезнь, пока не завершены.

У пациентов с низким уровнем риска заболевания ишемической болезнью сердца (определенным, как риск по Фрамингему менее 10% за период более 10 лет), со средним значением содержания ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) розувастатин в дозе 40 мг/сутки значительно замедлял увеличение максимальной величины, характеризующей утолщение стенки сонной артерии в 12-ти сегментах, по сравнению с плацебо со скоростью -0,0145 мм/год (95% доверительный интервал (CI): от -0,0196 до — 0,0093, при р <0,0001). Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высокой степенью риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Фармакокинетика

Абсорбция: максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 часов после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Распределение: розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса метаболизма ХС-ЛПИНИ.

Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм: подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. СУР2С9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты СУР2С19, СУРЗА4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит — №-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.

Выведение: примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. Период полувыведения (T1/2) составляет 19 часов, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны — транспортный протеин с органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.

Линейность: системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.

Возраст и пол: пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры розувастатина.

Этнические группы: сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное увеличение среднего значения AUC (площадь под кривой «концентрация — время») и Cmax (время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови) у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индийцев было отмечено превышение примерно в 1,3 раза среднего значения AUC и Cmax. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой популяции не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди представителей европеоидной, негроидной рас, латиноамериканцев.

Почечная недостаточность: у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности плазменная концентрация розувастатина или №-десметил метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация №-десметил метаболита в 9 раз выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность: у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличение Tip розувастатина. Однако у 2-х пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью было отмечено удлинение Ti, примерно в 2 раза превышающее аналогичный показатель для пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлд-Пью. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе Мертенил®, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующих в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421AA отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421CC.

Показания к применению Мертенила

• Гиперхолестеринемия и комбинированные (смешанные) дислипидемические состояния для снижения повышенной концентрации общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, аполипопротеина В и триглицеридов в сыворотке крови в качестве дополнения к диетотерапии, когда диета и другие немедикаментозные методы (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.
• Семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диетотерапии и другим методам липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез) или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
• Гипертриглицеридемия (тип IV по Фредриксону) в качестве дополнения к диете.
• Для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего ХС и ХС-ЛПНП.
• Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (сердечно-сосудистой смерти, инсульта, инфаркта, нестабильной стенокардии и артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (>2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).

Противопоказания Мертенила

Для таблеток Мертенил 5, 10 и 20 мг:

• Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов Мертенила.
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременный прием циклоспорина.
• Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Женщины детородного возраста, не применяющих надежные средства контрацепции.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Пациенты с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Для таблеток Мертенил 40 мг:

• Повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов Мертенила.
• Заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз, а также любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (КК < 60 мл/мин).
• Миопатия.
• Одновременный прием циклоспорина.
• Пациенты, предрасположенные к развитию миотоксических осложнений.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Гипотиреоз.
• Личный или семейный анамнез мышечных заболеваний.
• Миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе.
• Чрезмерное употребление алкоголя.
• Состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови.
• Пациентам монголоидной расы.
• Одновременный прием фибратов.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Пациенты с печеночной недостаточностью с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью.
• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

Для таблеток Мертенил 5, 10 и 20 мг:

• Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность, гипотиреоз.
• Личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов.
• Чрезмерное употребление алкоголя.
• Состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина.
• Возраст старше 65 лет.
• Заболевания печени в анамнезе.
• Сепсис.
• Артериальная гипотензия.
• Обширные хирургические вмешательства.
• Травмы.
• Тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения.
• Неконтролируемая эпилепсия.
• Расовая принадлежность (монголоидная раса).
• Одновременный прием фибратов.

Для таблеток Мертенил 40 мг:

• Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза: почечная недостаточность слабой степени тяжести (КК > 60 мл/мин).
• Возраст старше 65 лет.
• Заболевания печени в анамнезе.
• Сепсис.
• Артериальная гипотензия.
• Обширные хирургические вмешательства.
• Травмы.
• Тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения.
• Неконтролируемая эпилепсия.

Применение в педиатрической практике:

Эффективность и безопасность применения Мертенила у детей до 18 лет не установлены.

Мертенил: применение при беременности и кормлении грудью

Препарат Мертенил® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста следует применять надежные и адекватные средства контрацепции.

Поскольку холестерин и продукты биосинтеза холестерина имеют большое значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от его применения при беременности.

В случае возникновения беременности прием Мертенила следует немедленно прекратить. Данные о выделении розувастатина с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения Мертенила грудное вскармливание следует прекратить.

Мертенил: применение и дозировка

Перед началом лечения пациенту следует соблюдать стандартную диету с применением продуктов с низким содержанием холестерина, которая должна быть продолже�